2012年內(nèi)科主治醫(yī)師輔導(dǎo)：肺動脈高血壓聯(lián)合用藥

　　肺動脈高壓的病理生理學(xué)涉及多種途徑。因此，患者預(yù)后的進(jìn)一步改善可能有賴于聯(lián)合使用作用機制不同，作用相加，甚至協(xié)同的藥物，如同治療高血壓、糖尿病、慢性心力衰竭和某些惡性腫瘤的情況。在展望肺動脈高壓的治療即將進(jìn)入聯(lián)合用藥新時代的時刻，確定聯(lián)合使用2種或多種藥物的療效、安全性(藥物的不良事件和藥物間的相互作用)和時機都需要臨床試驗的證據(jù)。$lesson$

　　鑒于波生坦已被ESC指南推薦為WHO功能Ⅲ級肺動脈高壓患者的一線用藥，這是基于臨床研究證據(jù)表明，波生坦可改善癥狀，改善WHO功能分級，延長距疾病臨床惡化時間和改善遠(yuǎn)期預(yù)后。因此波生坦在未來聯(lián)合用藥策略中扮演主角。目前正在進(jìn)行的這方面的試驗都選用波生坦為基礎(chǔ)，與其他類藥物聯(lián)合應(yīng)用。

　　最近資料顯示，治療肺動脈高壓，聯(lián)合使用波生坦和吸入的treprostinil耐受性良好，同時明顯改善運動能力和WHO功能分級，以及血液動力學(xué)。在雙盲安慰劑對照的TRIUMPH-1試驗，進(jìn)一步評價聯(lián)合使用treprostinil和波生坦或西地那非。主要終點為運動能力(6min步行距離)。次要終點包括生活質(zhì)量評估和據(jù)臨床惡化時間。該研究在有200例可評估患者時結(jié)束。

　　隨機安慰劑對照試驗――STEP-l顯示，聯(lián)合使用波生坦和iloprost有改善6min步行距離的趨勢(主要終點，P=0.051)，二級終點(WHO功能分級、血液動力學(xué)和距臨床惡化時間)顯著改善。在1年的開放延展研究中，波生坦和iloprost耐受性良好，存活率97.2%.

　　在接受序貫雙重治療的一項入選88例的全國開放性研究中，74%的患者聯(lián)合使用波生坦和西地那非，增加第二個藥物明顯改善6min步行距離，WHO功能分級和血液動力學(xué)。在開始用第二個藥物后，這些療效持續(xù)12個月，表明在某些患者聯(lián)合用藥的潛力。

　　初步結(jié)果表明，波生坦聯(lián)合西地那非的耐受性良好，可能為對于單一藥物治療效果不充分的特發(fā)肺動脈高壓患者的一種選擇治療方式。

　　ActelionTRAX數(shù)據(jù)庫包括119例接受聯(lián)合用藥的患者，聯(lián)合用藥耐受性良好，不伴有任一藥物的副作用情況的變化。盡管聯(lián)合用藥的資料日益增多，目前尚無明確的共識或建議。

　　COMPASS方案臨床試驗(COMPASS-l、-2、-3)旨在研究波生坦與另一種口服藥物西地那非聯(lián)合使用的安全性和可能協(xié)同作用。

　　COMPASS-l為多中心開放性研究，評價在用波生坦治療的患者，單一劑量對血液動力學(xué)的影響，觀察到主要終點――肺血管阻力、平均肺動脈壓和心排血量的明顯改善。表明在波生坦基礎(chǔ)上，西地那非具有急性血液動力學(xué)效應(yīng)，而未見到嚴(yán)重不良事件。波生坦治療相關(guān)的不良事件或全身血液動力學(xué)和心電圖的明顯改善。

　　COMPASS-2是第一個關(guān)于聯(lián)合用藥治療肺動脈高壓的預(yù)后試驗，終點包括總死亡率、肺移植、中隔造口術(shù)、因肺動脈高壓惡化住院、肺動脈高壓惡化或需前列腺素類藥物。在此多中心、雙盲安慰劑對照研究中，入選患者將至少接受西地那非(2Omgtid)治療12周，之后隨機接受波生坦或安慰劑，研究正在進(jìn)行之中。

　　COMPASS-3為兩組陽性對照，由治療目標(biāo)引導(dǎo)的研究，評價在波生坦基礎(chǔ)上使用西地那非的效果，觀察波生坦單藥治療16周后，6min步行距離達(dá)不到>=380m時，加用西地那非的作用。該研究還將回答聯(lián)合用藥的適當(dāng)時機，并探索磁共振作為肺動脈高壓評估手段的應(yīng)用價值。

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