兒科主治醫(yī)師診療規(guī)范2019年版（兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥）

一、概述

原發(fā)免疫性血小板減少癥(PrimaryImmune Thrombocytopenia,ITP)，既往亦稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜，是一種獲得性自身免疫性、出血性疾病，兒童年發(fā)病率約為4～5/10萬(wàn)，高于成人患者。常有2～4周前的前驅(qū)感染或疫苗接種史，臨床表現(xiàn)以皮膚粘膜出血為主，嚴(yán)重者可有內(nèi)臟出血，甚至顱內(nèi)出血。

部分患兒僅有血小板減少，沒(méi)有出血癥狀;部分患兒可有明顯的乏力癥狀;威脅生命的嚴(yán)重出血少見(jiàn)，如顱內(nèi)出血的發(fā)生率<1%。兒童ITP是一個(gè)良性自限性疾病，80%的病例在診斷后12個(gè)月內(nèi)血小板計(jì)數(shù)可恢復(fù)正常，僅約20%左右的患兒病程持續(xù)1年以上。ITP主要發(fā)病機(jī)制是由于機(jī)體對(duì)自身抗原的免疫失耐受,導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的血小板破壞增多和免疫介導(dǎo)的巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板不足。阻止血小板過(guò)度破壞和促進(jìn)血小板生成已成為ITP現(xiàn)代治療不可或缺的重要方面。

二、適用范圍

經(jīng)臨床表現(xiàn)、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查確診的兒童原發(fā)性ITP。不包括繼發(fā)性血小板減少和遺傳性血小板減少類疾病。

三、診斷

(一)臨床表現(xiàn)

比較貼切的描述是：在建康兒童身上發(fā)生單純血小板計(jì)數(shù)減少(血小板形態(tài)、功能無(wú)異常)以及與之有關(guān)的臨床出血表現(xiàn)。僅有與血小板減少相關(guān)的出血表現(xiàn)：以皮膚和粘膜出血多見(jiàn)，表現(xiàn)為紫癜、瘀斑、鼻衄、齒齦出血，消化道出血和血尿。偶有顱內(nèi)出血，是引起死亡的最主要原因。除非有持續(xù)或反復(fù)活動(dòng)性出血，否則不伴有貧血表現(xiàn);沒(méi)有肝脾淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn);通常不伴發(fā)熱等感染表現(xiàn)。

(二)實(shí)驗(yàn)室檢查

1.血常規(guī)：至少2次血常規(guī)發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)減少，除確定血小板數(shù)量外，需要做血涂片復(fù)核血小板數(shù)目，檢查血小板形態(tài)(如大血小板、小血小板或血小板內(nèi)顆粒情況)、白細(xì)胞(數(shù)量、形態(tài)和包涵體)和紅細(xì)胞(數(shù)目、形態(tài))，有助于與其他非ITP性血小板減少類疾病甄別，如假性血小板減少、遺傳性血小板減少和淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤性疾病的繼發(fā)性血小板減少等。

2.骨髓檢查：巨核細(xì)胞增多或正常,伴有成熟障礙。而典型的ITP，骨髓不是必須檢查項(xiàng)目。骨髓檢查的主要目的是排除其它造血系統(tǒng)疾病或遺傳代謝性疾病。

3.其他有助于鑒別繼發(fā)性血小板減少的檢查：如免疫性疾病相關(guān)的檢查及病毒病原檢查等，進(jìn)行免疫性疾病相關(guān)的檢查(包括基因檢測(cè))有助鑒別與遺傳性免疫缺陷類疾病(普通變異型免疫缺陷病：CVID)和獲得性自身免疫性疾病(如

系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)繼發(fā)的血小板減少鑒別。

4.特殊的實(shí)驗(yàn)室檢查(有條件單位可進(jìn)行)

①血小板膜抗原特異性自身抗體：?jiǎn)慰寺】贵w特異性俘獲血小板抗原試驗(yàn)法，特異性和敏感性較高，可有助于鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，但不能鑒別原發(fā)性與繼發(fā)性ITP。

②血小板生成素(TPO)：不作為常規(guī)檢查，可鑒別血小板生成減少(TPO升高)和血小板破壞增加(TPO正常)，有助于鑒別ITP與再生障礙性貧血或骨髓增生異常綜合征，還可以有助于預(yù)判促血小板生成素類藥物的治療效果。

(三)兒童ITP的診斷標(biāo)準(zhǔn)

ITP的診斷是臨床排除性診斷，其診斷要點(diǎn)如下：

1.至少2次化驗(yàn)血常規(guī)檢查顯示血小板計(jì)數(shù)減少，血細(xì)胞形態(tài)無(wú)異常。

2.脾臟一般不增大。

3.骨髓檢查：巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙。

4.須排除其它繼發(fā)性血小板減少癥，如：自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物誘導(dǎo)的血小板減少、同種免疫性血小板減少、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、骨髓增生異常(再生障礙性貧血和骨髓增生異常綜合癥)、惡性血液病、慢性肝病脾功能亢進(jìn)、血小板消耗性減少、感染等所致的繼發(fā)性血小板減少、假性血小板減少、包括獲得性和遺傳性血栓性血小板減少性紫癜在內(nèi)的微血管病性溶血性貧血疾病以及遺傳性血小板減少等。

注：對(duì)于治療效果不佳、呈現(xiàn)慢性、難治性(免疫性)血小板減少過(guò)程的患兒，建議定期評(píng)估，盡量尋找引起免疫異常原因后，再根據(jù)結(jié)果和臨床治療反應(yīng)開(kāi)展個(gè)體化的進(jìn)一步治療。

(四)出血評(píng)分

出血評(píng)分系統(tǒng)用于量化出血情況及評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。分值越高出血癥狀越重

(五)疾病的分期

1.新診斷的ITP：指確診后3個(gè)月以內(nèi)的ITP患兒。

2.持續(xù)性ITP：指確診后3～12個(gè)月血小板持續(xù)減少的ITP患者。包括沒(méi)有自發(fā)緩解的患兒或和停止治療后不能維持完全緩解的患兒。

3.慢性ITP：指血小板減少持續(xù)超過(guò)12個(gè)月的ITP患兒。

4.重癥ITP：指血小板<10×109/L，且就診時(shí)存在需要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生了新的出血癥狀，且需要用其他升高血小板藥物治療或增加現(xiàn)有治療藥物的劑量。

5.難治性ITP：指滿足以下所有三個(gè)條件的患者①脾切除后無(wú)效或者復(fù)發(fā);②仍需要治療以降低出血的危險(xiǎn);③除外了其他引起血小板減少癥的原因確診為ITP。

四、治療

(一)一般原則

ITP多為自限性,治療措施更多取決于出血的癥狀，而非血小板數(shù)目。當(dāng)PLT≥20×109/L，無(wú)活動(dòng)性出血表現(xiàn)，可先觀察隨訪,不予治療。在此期間,必須動(dòng)態(tài)觀察血小板數(shù)目的變化;如有感染需抗感染治療。

1.一般療法

(1)適當(dāng)限制活動(dòng)，避免外傷;

(2)有或疑有細(xì)菌感染者，酌情使用抗感染治療;

(3)避免應(yīng)用影響血小板功能的藥物，如阿司匹林等;

(4)慎重預(yù)防接種。

2.下述的危險(xiǎn)因素增加出血風(fēng)險(xiǎn)

(1)患病時(shí)間，隨著患兒患病時(shí)間延長(zhǎng)，出血風(fēng)險(xiǎn)加大;

(2)血小板功能缺陷;

(3)凝血因子缺陷;

(4)未被控制的高血壓;

(5)外科手術(shù)或外傷;

(6)感染;

(7)必須服用阿司匹林、非甾體類抗炎藥、華法林等抗凝藥物。

3.若患者有出血癥狀，無(wú)論此時(shí)血小板減少程度如何，都應(yīng)該積極治療。在下列臨床過(guò)程中，血小板數(shù)的參考值分別為：口腔科檢查≥20×10⁹/L;拔牙或補(bǔ)牙≥30×10⁹/L;小手術(shù)≥50×10⁹/L;大手術(shù)≥80×10⁹/L。

(二)緊急治療

重癥ITP患兒(血小板計(jì)數(shù)<10×10⁹/L)，伴胃腸道、泌尿生殖道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其他部位的活動(dòng)性出血或需要急診手術(shù)時(shí)，應(yīng)迅速提高患者血小板計(jì)數(shù)至50×10⁹/L以上。對(duì)于病情十分危急，須立即提升血小板的患兒應(yīng)給予隨機(jī)供者的血小板輸注(其他非危重癥急救狀態(tài)，由于ITP患兒血小板輸注無(wú)效且增加后續(xù)治療難度，故建議對(duì)不存在威脅生命出血的患兒不要給予血小板輸注治療)。

還可選用靜脈輸注免疫球蛋白(IVIg)[1.0g/(kg·d)×2～3d]和/或甲基強(qiáng)的松龍(10～30mg/(kg·d)，最大劑量為1.0g/d×3d)和/或促血小板生成藥物。其他治療措施包括停用抑制血小板功能的藥物、控制高血壓、局部加壓止血、口服避孕藥控制月經(jīng)過(guò)多，以及應(yīng)用纖溶抑制劑(如止血環(huán)酸、6-氨基已酸)等;如上述治療仍不能控制嚴(yán)重出血，可以考慮使用重組人活化因子Ⅶ(rhFⅦa)。

(三)ITP的一線治療

1.腎上腺糖皮質(zhì)激素

(1)潑尼松：1.5～2.0mg/(kg·d)開(kāi)始(最大劑量不超過(guò)60mg/d)，建議晨起頓服，血小板數(shù)目≥100×10⁹/L后穩(wěn)定1～2周,逐漸減量直至停藥,一般療程4～6周。也可用等效劑量的其他糖皮質(zhì)激素制劑代替。糖皮質(zhì)激素治療4周，仍無(wú)反應(yīng)，說(shuō)明治療無(wú)效，應(yīng)迅速減量至停用。應(yīng)用時(shí)注意監(jiān)測(cè)血壓、血糖的變化及胃腸道反應(yīng)，防治感染。

(2)大劑量地塞米松(HD-DXM)沖擊治療：劑量0.6mg/(kg·d)，最大劑量40mg×4d，靜脈滴注或口服用藥。效果不滿意時(shí)可以在上次應(yīng)用后24天(即28天為1療程)再次應(yīng)用，反復(fù)2～5次，血小板數(shù)目穩(wěn)定后即可停用。應(yīng)用時(shí)，注意監(jiān)測(cè)血壓、眼壓、血糖的變化，預(yù)防感染，預(yù)防骨質(zhì)疏松、保護(hù)胃粘膜。

在糖皮質(zhì)激素治療時(shí)要充分考慮到藥物長(zhǎng)期應(yīng)用可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。如長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療部分患兒，尤其是年長(zhǎng)兒(>10歲)，可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死，及時(shí)進(jìn)行檢查并給予二膦酸鹽預(yù)防治療。長(zhǎng)期應(yīng)用激素還可出現(xiàn)高血壓、糖尿病、急性胃粘膜病變等不良反應(yīng)，也應(yīng)及時(shí)檢查處理。另外HBV-DNA復(fù)制水平較高的患者慎用糖皮質(zhì)激素。

2.IVIG治療：常用劑量400mg/(kg·d)×(3～5)d;或0.8～1.0g/(kg·d)，用1d或連用2d，必要時(shí)可以重復(fù)。IVIg慎用于IgA缺乏患者、糖尿病患者和腎功能不全患者。

(四)ITP的二線治療

1.促血小板生成類藥物：包括重組人血小板生成素、艾曲波帕和羅米司亭。此類藥物起效快(1～2周)，但停藥后療效一般不能維持，需要進(jìn)行個(gè)體化的維持治療。

(1)重組人血小板生成素(rhTPO)：劑量300IU/(kg·d)，皮下注射，血小板計(jì)數(shù)≥100×10⁹/L時(shí)可考慮停藥。應(yīng)用14天血小板計(jì)數(shù)不升，可視為無(wú)效，可以考慮停藥。

(2)艾曲波帕(Eltrombopag)為口服制劑，并建議空腹口服(餐前1小時(shí)及餐后2小時(shí)服用);如食物中含有乳制品及富含多價(jià)陽(yáng)離子(如鋁、鈣、鐵、鎂、硒和鋅)的礦物質(zhì)，則建議餐前間隔至少2小時(shí)或餐后間隔至少4小時(shí)服用;同時(shí)也要避免與其他藥物同服。如同服其他藥物，也需服藥前間隔至少2小時(shí)或服藥后間隔至少4小時(shí)服用。

①初始劑量：

a.年齡6～17歲且體重≥27kg患兒，50mg，每天1次;(體重<27kg的患兒，1.5mg/kg，每天1次);

b.年齡1～5歲患兒(或體重<27kg)1.5mg/kg，每天1次。

②監(jiān)測(cè)：用藥期間每周檢測(cè)1次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(包括血小板計(jì)數(shù))，直至血小板計(jì)數(shù)穩(wěn)定、無(wú)出血癥狀，隨后可每月檢測(cè)一次。

③劑量調(diào)整：根據(jù)血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行劑量調(diào)整，使血小板計(jì)數(shù)維持在≥50×10⁹/L。最大口服劑量不超過(guò)75mg/d。

④不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)：用藥前、劑量調(diào)整階段每?jī)芍?、確定劑量后每月，監(jiān)測(cè)一次肝功能，包括ALT、AST和膽紅素。若出現(xiàn)肝功能異常，應(yīng)每周監(jiān)測(cè)一次，必要時(shí)減量或停藥。出現(xiàn)其他不良反應(yīng)時(shí)，也應(yīng)減量或停藥。

2.抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗，Rituximab)。標(biāo)準(zhǔn)劑量方案375mg/m²,靜脈滴注,每周1次,共4次;小劑量方案100mg/次,每周1次,共4次(或375mg/m²，單次應(yīng)用)。一般在首次注射4～8周內(nèi)起效。使用時(shí)多數(shù)兒童耐受良好,但可出現(xiàn)血清病。使用半年內(nèi)應(yīng)注意獲得性體液免疫功能低下。

3.脾切除：兒童患者應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，盡可能地推遲切脾時(shí)間。在脾切除前，必須對(duì)ITP的診斷重新評(píng)價(jià)，仍確診為ITP者，方可考慮脾切除術(shù)。

脾切除的指征①經(jīng)以上正規(guī)治療，仍有危及生命的嚴(yán)重出血或急需外科手術(shù)者;②病程>1年，年齡>5歲，且有反復(fù)嚴(yán)重出血，藥物治療無(wú)效或依賴大劑量糖皮質(zhì)激素維持(>30mg/d);③有使用糖皮質(zhì)激素的禁忌證。建議在切脾前進(jìn)行嗜血流感桿菌、腦膜炎雙球菌、肺炎鏈球菌疫苗注射，切除后監(jiān)測(cè)感染指標(biāo)，對(duì)可疑感染積極開(kāi)展抗感染治療。對(duì)于切脾治療無(wú)效或最初有效隨后復(fù)發(fā)的患者應(yīng)進(jìn)一步檢查是否存在副脾。

(五)其他二線藥物治療

免疫抑制劑及其他治療：常用的藥物包括硫唑嘌呤、長(zhǎng)春新堿、環(huán)孢素A及雷帕霉素等，可酌情選擇。免疫抑制劑治療兒童ITP的療效不肯定，毒副作用較多，應(yīng)慎重選擇且密切觀察。

1.治療選擇時(shí)需要考慮

(1)時(shí)機(jī)：對(duì)于慢性/難治性ITP才考慮使用。

(2)治療的風(fēng)險(xiǎn)與獲益：在可以觀察和等待時(shí)盡量不考慮使用;使用前需要更多考慮藥物給患兒帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，需要權(quán)衡利弊，鼓勵(lì)醫(yī)患共決策。

(3)盡量尋找比較明確的用藥的實(shí)驗(yàn)室預(yù)判指標(biāo)，進(jìn)行靶向治療。

2.治療種類很多，但由于缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，僅選擇兒科臨床應(yīng)用比較多的藥物，并按英文字母順序排列。

(1)硫唑嘌呤(Azathioprine)：常用劑量為3～5mg/(kg·d)，分2～3次口服，根據(jù)患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)調(diào)整劑量。副作用為骨髓抑制、肝腎毒性。

(2)環(huán)孢素A(CyclosporinA):常用劑量為5mg/(kg·d),分2次口服，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量。副作用包括肝腎損害、牙齦增生、毛發(fā)增多、高血壓、癲癇等，用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)肝、腎功能。

(3)雷帕霉素(Rapamaycin)

①作用機(jī)制和靶點(diǎn)：能通過(guò)抑制雷帕霉素靶蛋白的功能，選擇性擴(kuò)增Treg細(xì)胞并維持其高效的免疫抑制活性作為一種新型免疫抑制劑，已被廣泛地應(yīng)用于治療自身免疫病，也可用于治療免疫性血小板減少癥，尤其對(duì)Treg細(xì)胞水平低和雙陰性T細(xì)胞百分比增高的慢性難治性ITP患兒適用。

②用法用量：推薦起始給藥劑量為1～2mg/m²,每天1次，根據(jù)血藥濃度進(jìn)行調(diào)整。

③需要定期進(jìn)行肝功檢測(cè)，注意同時(shí)服用的其他藥物對(duì)血藥濃度的影響。

(4)長(zhǎng)春堿類長(zhǎng)春新堿(VCR)為1.4mg/m²(最大劑量為2mg)，每周1次，緩慢靜滴，共3～6次。副作用主要有周圍神經(jīng)炎、脫發(fā)、便秘和白細(xì)胞減少等。

五、療效判斷

(一)完全反應(yīng)(Completeresponse,CR)定義為治療后血小板數(shù)≥100×10⁹/L且沒(méi)有出血。

(二)反應(yīng)(Response，R)定義為治療后血小板數(shù)≥30～100×10⁹/L并且至少比基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)增加兩倍，且沒(méi)有出血。

(三)持續(xù)反應(yīng)(Durableresponse，DR)定義為達(dá)到R/CR并持續(xù)≥4周。

(四)無(wú)效(Noresponse,NR)定義為治療后血小板數(shù)<30×10⁹/L或者血小板數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的兩倍或者有出血。

(五)復(fù)發(fā)治療有效后，血小板計(jì)數(shù)降至30×10⁹/L以下或者不到基礎(chǔ)值的2倍或者出現(xiàn)出血癥狀。

注：在定義CR或R時(shí)，應(yīng)至少檢測(cè)2次血小板計(jì)數(shù)，其間至少間隔7天。定義復(fù)發(fā)時(shí)至少檢測(cè)2次，其間至少間隔1天。

六、轉(zhuǎn)診條件

(一)從上級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)診到下級(jí)或基層醫(yī)院

1.出凝血狀態(tài)穩(wěn)定，臨床沒(méi)有活動(dòng)性出血表現(xiàn);

2.診斷及疾病狀態(tài)明確，暫不需要進(jìn)一步進(jìn)行特殊檢查;

3.治療方案確定且后續(xù)治療可以在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院完成。

(二)從基層醫(yī)院轉(zhuǎn)診到上級(jí)醫(yī)院

1.基層醫(yī)院無(wú)法處理的嚴(yán)重出血狀態(tài);

2.診斷及疾病狀態(tài)不明確，需要進(jìn)一步進(jìn)行特殊檢查;

3.當(dāng)前的診斷、治療和隨診無(wú)法在基層醫(yī)院完成。