2019執(zhí)業(yè)藥師《藥學(xué)專業(yè)知識(shí)一》講義及例題:第二章
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第二章 藥物的結(jié)構(gòu)與藥物作用
第一節(jié) 藥物理化性質(zhì)與藥物活性
一、溶解度、分配系數(shù)和滲透性對(duì)藥效的影響
>>藥物轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散至血液或體液,需要溶解在水中,故要求藥物有一定的水溶性(親水性)。
>>生物膜主要由磷脂組成,藥物要具有一定的脂溶性(親脂性)。
>>中庸平衡。親水性或親脂性過(guò)高或過(guò)低對(duì)藥效都不利。
藥物在體內(nèi)的吸收、分布、排泄需在水相和脂相(有機(jī)相,油相)間多次分配,因此要求藥物兼具脂溶性和水溶性。
脂水分配系數(shù):評(píng)價(jià)藥物親水性或親脂性大小的標(biāo)準(zhǔn),用P表示,定義:藥物在生物非水相中物質(zhì)的量濃度與在水相中物質(zhì)的量濃度之比。
脂水分配系數(shù),脂前水后,所以是脂相除以水相(脂上水下);P值越大,脂相中濃度相對(duì)越高,脂溶性越高。
藥物分子結(jié)構(gòu)改變對(duì)藥物脂水分配系數(shù)的影響比較大。
>>引入極性較大的羥基(-OH,脫胎于H2O)時(shí),藥物的水溶性加大,脂水分配系數(shù)下降5~150倍。
>>引入吸電子的鹵素原子(F、Cl、Br、I),親脂性增大,脂水分配系數(shù)增加;
>>引入硫原子(S,想象硫磺)、烴基(烷基,碳鏈,如-CH2CH3,火字旁,火上澆油)或?qū)⒘u基換成烷氧基(如-OCH2CH3),藥物的脂溶性也會(huì)增大。
生物藥劑學(xué)分類:溶解性(水溶性)和滲透性(脂溶性)
分類 | 特征 | 歸屬 | 決定因素 | 代表藥 |
Ⅰ | 高水溶性、高滲透性 | 兩親性 | 胃排空速率 | 普萘洛爾、依那普利、地爾硫卓 |
Ⅱ | 低水溶性、高滲透性 | 親脂性 | 溶解速率 | 雙氯芬酸、卡馬西平、匹羅昔康 |
Ⅲ | 高水溶性、低滲透性 | 水溶性 | 滲透效率 | 雷尼替丁、納多洛爾、阿替洛爾 |
Ⅳ | 低水溶性、低滲透性 | 疏水性 | 難吸收 | 特非那定、酮洛芬、呋塞米 |
二、藥物的酸堿性、解離度和pKa對(duì)藥物的影響
有機(jī)藥物多數(shù)為弱酸或弱堿,在體液中只能部分解離,以解離的形式(離子型)或非解離的形式(分子型)同時(shí)存在于體液中。
計(jì)算題:解離型和非解離型藥物濃度的比值。
酸酸堿堿促吸收,酸堿堿酸促排泄
分類 | 吸收特點(diǎn) | 舉例 |
弱酸性藥 | 胃液中(pH低)呈非解離型,易吸收 | 水楊酸、巴比妥類 |
弱堿性藥 | 胃液中(pH低)呈解離型,難吸收 | 奎寧、麻黃堿、氨苯砜、地西泮 |
腸液中(pH高)呈非解離型,易吸收 | ||
堿性極弱藥 | 胃中解離少,易吸收 | 咖啡因和茶堿 |
強(qiáng)堿性藥 | 胃腸中多離子化,吸收差 | 胍乙啶 |
完全離子化 | 胃腸中多離子化,吸收差 | 季銨、磺酸 |
藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性
(一)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響
各種物質(zhì)通過(guò)生物膜(或細(xì)胞膜)的現(xiàn)象稱為跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。
跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)分3種:被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)和膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。
1.小腸上皮細(xì)胞的寡肽藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體(PEPT1)
PEPT1是介導(dǎo)藥物吸收的攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體,底物為二肽、三肽類藥物。二肽類藥物有烏苯美司、β-內(nèi)酰胺類抗生素、ACE抑制劑、伐昔洛韋,三肽類藥物有頭孢氨芐。因此β-內(nèi)酰胺類與ACE抑制劑類互相之間、同類之間不宜合用,影響彼此的吸收,達(dá)不到療效。
對(duì)吸收較差的藥物可通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾增加轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn),從而增加藥物的吸收。如阿昔洛韋+L-纈氨酸→伐昔洛韋(前藥),通過(guò)PEPT1吸收增加(D型纈氨酸不識(shí)別)。
2.腎近端小管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白(P-gp)
奎尼丁抑制P-gp,使地高辛經(jīng)P-gp的外排性分泌減少,重吸收增加,血藥濃度增加。
注解:P-gp相當(dāng)于搗亂分子,把好不容易吸收進(jìn)細(xì)胞的地高辛給排出去了??岫「傻袅藫v亂分子,于是地高辛的濃度就升高了。
(二)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)藥物不良反應(yīng)的影響
1.對(duì)細(xì)胞色素P450的作用
細(xì)胞色素P450(CYP450)是一組結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的超家族基因編碼的同工酶。主要分布于肝臟,90%以上的藥物代謝都要通過(guò)肝微粒體酶的細(xì)胞色素。主要有CYP1A2(占總P450代謝藥物的4%),CYP2A6(2%),CYP2C9(10%),CYP2C19(2%),CYP2D6(30%),CYP2E1(2%),CYP3A4(50%)。
(1)對(duì)細(xì)胞色素P450的抑制作用
CYP抑制劑分3類:可逆性抑制劑、不可逆性抑制劑和類不可逆性抑制劑。
(2)對(duì)細(xì)胞色素P450的誘導(dǎo)作用
如與谷胱甘肽發(fā)生共價(jià)結(jié)合,產(chǎn)生毒性。服用對(duì)乙酰氨基酚或含有對(duì)乙酰氨基酚成分藥品的患者,再同時(shí)大量飲酒就會(huì)產(chǎn)生毒性。
2.對(duì)心臟快速延遲整流鉀離子通道(hERG)的影響
許多藥物對(duì)hERGK+通道具有抑制作用,可進(jìn)一步引起Q-T間期延長(zhǎng),誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速,產(chǎn)生心臟不良反應(yīng)。最常見的主要為心臟疾病用藥物,如抗心律失常藥、抗心絞痛藥和強(qiáng)心藥。
藥物導(dǎo)致的獲得性長(zhǎng)Q-T綜合征成為已上市藥品撤出市場(chǎng)的主要原因。藥物的安全性評(píng)價(jià)要包括對(duì)心臟復(fù)極和Q-T間期的影響。各國(guó)新藥審批部門要求新藥上市前需進(jìn)行hERG抑制作用的研究。
(三)藥物與作用靶標(biāo)結(jié)合的化學(xué)本質(zhì)
藥物在和生物大分子作用時(shí),一般是通過(guò)鍵合的形式進(jìn)行結(jié)合,這種鍵合形式有共價(jià)鍵和非共價(jià)鍵兩大類。
1.共價(jià)鍵鍵合
共價(jià)鍵鍵合是一種不可逆的結(jié)合形式,例如烷化劑類抗腫瘤藥,與DNA中鳥嘌呤堿基形成共價(jià)結(jié)合鍵,產(chǎn)生細(xì)胞毒活性。
2.非共價(jià)鍵鍵合:可逆,包括范德華力、氫鍵、疏水鍵、靜電引力、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、偶極相互作用力等。
(1)氫鍵:最常見,藥物和生物大分子作用的最基本鍵合形式。
(2)離子-偶極和偶極-偶極相互作用:通常見于羰基類化合物,如乙酰膽堿和受體的作用。
(3)電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物:抗瘧藥氯喹可以插入到瘧原蟲的DNA堿基對(duì)之間形成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物。
(4)疏水性相互作用;
(5)范德華力。
(四)藥物的手性特征及其對(duì)藥物作用的影響
對(duì)映異構(gòu)體理化性質(zhì)基本相似,僅旋光性有差別。但對(duì)映異構(gòu)體之間在生物活性上有時(shí)存在很大的差別,有時(shí)還會(huì)存在代謝途徑的不同和代謝產(chǎn)物毒副作用的不同。
手性碳:與四個(gè)不同基團(tuán)相連的碳原子,常用*標(biāo)記。
判斷標(biāo)準(zhǔn):①飽和碳原子;②四個(gè)不同基團(tuán)。
第三節(jié) 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝
藥物代謝/生物轉(zhuǎn)化通常分為二相:
第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化(藥物的官能團(tuán)化反應(yīng)),是體內(nèi)的酶對(duì)藥物分子進(jìn)行的氧化、還原、水解、羥基化等反應(yīng)。
第Ⅱ相生物結(jié)合,如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸或谷胱甘肽,是將第I相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合。
一、藥物結(jié)構(gòu)與第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律
代謝規(guī)律:總體趨勢(shì)由極性小/水溶性差,變得極性大/水溶性好,走腎、走水,易于排泄,更安全。結(jié)構(gòu)的變化:多數(shù)藥物是增加羥基,和/或減少極性小的基團(tuán)。
下一頁(yè)為例題
B型題【1-2】
A.滲透效率
B.溶解速率
C.胃排空速度
D.解離度
E.酸堿度
生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng),根據(jù)藥物溶解性和腸壁滲透性的不同組合,將藥物分為四類
1.阿替洛爾屬于第Ⅲ類,是高水溶性、低滲透性的水溶性分子藥物,其體內(nèi)吸收取決于
2.卡馬西平屬于第Ⅱ類,是低水溶性、高滲透性的親脂性分子藥物,其體內(nèi)吸收取決于
『正確答案』A、B
『答案解析』第Ⅱ類是低水溶解性、高滲透性的親脂性分子藥物,其體內(nèi)吸收取決于溶解速率,如雙氯芬酸、卡馬西平、匹羅昔康等;第Ⅲ類是高水溶解性、低滲透性的水溶性分子藥物,其體內(nèi)吸收受滲透效率影響,如雷尼替丁、納多洛爾、阿替洛爾等。
【A型題】有機(jī)藥物多數(shù)為弱酸或弱堿,在體液中只能部分解離,以解離形式和非解離形式同時(shí)存在于體液中,當(dāng)pH=pKa時(shí),分子型和離子型藥物所占比例分別為
A.90%和10%
B.10%和90%
C.50%和50%
D.33.3%和66.7%
E.66.7%和33.3%
『正確答案』C
『答案解析』pH=pKa時(shí),利用以下公式,分子型比例等于離子型比例。
【A型題】關(guān)于藥物理化性質(zhì)的說(shuō)法,錯(cuò)誤的是
A.酸性藥物在酸性溶液中解離度低,易在胃中吸收
B.藥物的解離度越高,藥物在體內(nèi)的吸收越好
C.藥物的脂水分配系數(shù)lgP用于衡量藥物的脂溶性
D.由于弱堿性藥物的pH值高,所以弱堿性藥物在腸道中比在胃中容易吸收
E.由于體內(nèi)不同部位的pH值不同,所以同一藥物在體內(nèi)不同部位的解離程度不同
『正確答案』B
『答案解析』解離度適中比較好。
B型題【1-3】
A.共價(jià)鍵
B.氫鍵
C.離子-偶極和偶極-偶極相互作用
D.范德華引力
E.電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物
1.乙酰膽堿與受體的作用,形成的主要鍵合類型
2.烷化劑環(huán)磷酰胺與DNA堿基間形成主要鍵合類型是
3.碳酸與碳酸酐酶的結(jié)合,形成的主要鍵合類型是
『正確答案』CAB
『答案解析』共價(jià)鍵鍵合是一種不可逆的結(jié)合形式,例如烷化劑類抗腫瘤藥,與DNA中鳥嘌呤堿基形成共價(jià)結(jié)合鍵,產(chǎn)生細(xì)胞毒活性。
氫鍵:最常見,藥物和生物大分子作用的最基本鍵合形式,如碳酸和碳酸酐酶的結(jié)合位點(diǎn)。
離子-偶極和偶極-偶極相互作用:通常見于羰基類化合物,如乙酰膽堿和受體的作用。
【A型題】
羧酸類藥物成酯后,其化學(xué)性質(zhì)變化是
A.脂溶性增大,易離子化
B.脂溶性增大,不易通過(guò)生物膜
C.脂溶性增大,刺激性增大
D.脂溶性增大,易吸收
E.脂溶性增大,與堿性藥物作用強(qiáng)
『正確答案』D
『答案解析』成酯后脂溶性增大,容易吸收,容易通過(guò)細(xì)胞膜。
【X型題】
通過(guò)結(jié)合代謝使藥物失去活性并產(chǎn)生水溶性代謝物的有
A.與葡萄糖醛酸結(jié)合
B.與硫酸結(jié)合
C.甲基化結(jié)合
D.乙?;Y(jié)合
E.與氨基酸結(jié)合
『正確答案』ABE
『答案解析』結(jié)合代謝,產(chǎn)生水溶性代謝物就是第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化中的“四大”,即:
1.與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)。
2.與硫酸的結(jié)合反應(yīng)。
3.與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)。
4.與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)。
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