注射用嗎替麥考酚酯說(shuō)明書(shū)修訂要求

　　根據(jù)藥品不良反應(yīng)評(píng)估結(jié)果，為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局決定對(duì)麥考酚類藥品說(shuō)明書(shū)增加黑框警告、并對(duì)【不良反應(yīng)】、【禁忌】等項(xiàng)進(jìn)行修訂。下面環(huán)球網(wǎng)校分享注射用嗎替麥考酚酯說(shuō)明書(shū)修訂要求供大家了解。

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　　注射用嗎替麥考酚酯說(shuō)明書(shū)修訂要求

　　一、增加黑框警告項(xiàng)，內(nèi)容應(yīng)包括：

　　免疫抑制劑會(huì)增加感染的易感性，可能促進(jìn)淋巴瘤和其他腫瘤的發(fā)生。只有對(duì)免疫抑制治療和對(duì)接受器官移植的患者有經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)師才可以使用本品，患者應(yīng)在配備相應(yīng)的醫(yī)療設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室人員及可支持的醫(yī)療條件下接受本品的治療。負(fù)責(zé)病人長(zhǎng)期隨訪的醫(yī)師應(yīng)掌握病人的全面信息以便對(duì)患者進(jìn)行必要的隨訪。

　　使用本品的育齡婦女必須采用避孕措施。在妊娠期間使用本品可能增加流產(chǎn)、先天性畸形等風(fēng)險(xiǎn)。

　　二、【不良反應(yīng)】項(xiàng)應(yīng)包括：

　　與免疫抑制劑使用有關(guān)的不良反應(yīng)特征經(jīng)常難以建立，一方面是因?yàn)榛A(chǔ)疾病的存在，另一方面是因?yàn)槠渌喾N藥物的聯(lián)合應(yīng)用。

　　臨床試驗(yàn)

　　在預(yù)防性腎臟，心臟和肝臟移植的排斥治療反應(yīng)過(guò)程中，使用本品聯(lián)合環(huán)孢霉素和皮質(zhì)類固醇激素的主要不良反應(yīng)包括腹瀉、白細(xì)胞減少癥、敗血癥以及嘔吐，而且有跡象表明存在著某種類型的感染發(fā)生率增加，例如，機(jī)會(huì)感染等(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)。研究顯示，與本品靜脈注射給藥有關(guān)的不良反應(yīng)特征與在口服給藥中觀察到的相似。

　　使用本品治療難治性腎臟移植的排斥反應(yīng)的安全性特征與在三組對(duì)照中的，每日3g、預(yù)防腎臟排斥反應(yīng)的試驗(yàn)中觀察到的特征相同。同接受靜注皮質(zhì)類固醇激素治療的患者相比，腹瀉和白細(xì)胞減少癥，伴隨貧血、惡心、腹痛、敗血癥、惡心和嘔吐、消化不良等不良反應(yīng)是主要的報(bào)道較多的不良事件。

　　惡性腫瘤

　　接受免疫抑制方案的患者，包括合并藥物的患者，接受本品作為部分免疫抑制的患者，發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤的危險(xiǎn)性增加，尤其是皮膚發(fā)生的危險(xiǎn)性增加(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)。

　　在對(duì)腎臟，心臟和肝臟移植隨訪至少1年的患者進(jìn)行的對(duì)照臨床試驗(yàn)當(dāng)中，接受本品治療(2g或者3g每日)聯(lián)合其它免疫抑制劑治療的患者，有0.4%到1%發(fā)生淋巴增生性疾病或者淋巴瘤。1.6%到3.2%的患者出現(xiàn)非黑色素瘤型皮膚癌;0.7%到2.1%的患者出現(xiàn)其它類型的惡性腫瘤。在腎臟和心臟移植的患者的3年安全性資料當(dāng)中，惡性腫瘤的發(fā)病率與1年的資料相比，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何意外改變。肝臟移植受者均隨訪了1年以上，3年以下。

　　在治療難治性腎移植排斥反應(yīng)的對(duì)照試驗(yàn)中，平均隨訪為期42個(gè)月的淋巴瘤發(fā)生率為3.9%。

　　機(jī)會(huì)感染

　　所有移植受者的機(jī)會(huì)感染的風(fēng)險(xiǎn)都增高，風(fēng)險(xiǎn)隨免疫抑制負(fù)荷增加而加大(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)。在接受本品(2g或者3g每日)聯(lián)合其它免疫抑制劑治療且至少隨訪1年的腎臟(2g數(shù)據(jù))，心臟和肝臟移植受者當(dāng)中進(jìn)行了對(duì)照臨床試驗(yàn)，最常見(jiàn)的機(jī)會(huì)感染是皮膚黏膜念珠菌病，巨細(xì)胞病毒血癥/綜合征和單純皰疹病毒感染。其中巨細(xì)胞病毒血癥/綜合征的患者比例占13.5%。

　　兒童(年齡在3個(gè)月到18周歲之間)

　　在對(duì)100名3個(gè)月到18周歲之間的兒科患者進(jìn)行的臨床研究中，給予600mg/m2本品每日兩次口服以后，出現(xiàn)的不良藥物反應(yīng)的類型和頻率，在整體上與給予1克本品每日兩次口服的成人患者中觀察到的不良反應(yīng)都是相似的。但是，以下在兒童當(dāng)中出現(xiàn)的頻率≥10%的治療相關(guān)不良事件，與成人中出現(xiàn)的治療相關(guān)不良事件的頻率相比，在兒科人群特別是在6周歲以下的兒童當(dāng)中更加常見(jiàn)，包括：腹瀉，白細(xì)胞減少癥，敗血癥，感染以及貧血。

　　老年患者(≥65周歲)

　　同年輕人相比，老年人，尤其是接受本品作為聯(lián)合免疫抑制方案一部分的患者，某些感染(包括巨細(xì)胞病毒組織侵襲病)、可能的胃腸出血和肺水腫的危險(xiǎn)增加(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)。

　　下列為本品口服給藥的安全性特征

　　在預(yù)防腎臟移植排斥的對(duì)照試驗(yàn)(3項(xiàng)試驗(yàn)，2g和3g的數(shù)據(jù))，一項(xiàng)對(duì)照心臟移植試驗(yàn)，和一項(xiàng)對(duì)照肝臟移植試驗(yàn)中，用本品治療的患者≥10%和3%—<10%報(bào)告的不良事件如下表所示。

　　下列為本品靜脈內(nèi)注射給藥的安全性特征

　　研究顯示與本品靜脈注射給藥有關(guān)的不良反應(yīng)特征與在口服給藥中觀察到的特征相似。由于外周靜脈輸液引起的不良事件主要是靜脈炎和血栓形成，用靜注本品治療的患者觀察到兩者的發(fā)生率都是4%。

　　成人本品治療臨床試驗(yàn)中與環(huán)孢霉素和皮質(zhì)類固醇激素并用時(shí)≥10%和3%—<10%患者報(bào)告的不良事件

　　*(總計(jì) n=1,483) ** (總計(jì) n=578) *** (總計(jì) n=564)

　　在上述研究預(yù)防腎臟移植排斥反應(yīng)的三組對(duì)照試驗(yàn)當(dāng)中，接受每日2克本品治療的患者的安全性特征在總體上優(yōu)于接受3克本品治療的患者。

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　　上市后經(jīng)驗(yàn)

　　感染：

　　嚴(yán)重的威脅生命的感染，例如腦膜炎和感染性心內(nèi)膜炎偶有報(bào)道，有證據(jù)表明一定類型的感染如結(jié)核和非典型分枝桿菌感染有較高的發(fā)生率。

　　在使用本品治療的患者中報(bào)告的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)病例中有患者死亡，報(bào)告的病例一般具有PML的危險(xiǎn)因素，包括免疫抑制劑療法和免疫功能缺陷。

　　在使用本品治療的患者中有BK病毒相關(guān)性腎病的報(bào)道。這種感染可能造成嚴(yán)重的后果，有時(shí)可致腎移植物丟失。

　　血液和免疫系統(tǒng)

　　在接受本品聯(lián)合其他免疫抑制劑治療的患者中，有報(bào)道發(fā)生單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(PRCA)和低丙種球蛋白血癥。

　　先天性疾病：

　　上市后已經(jīng)報(bào)告了妊娠期內(nèi)接受本品和其它免疫抑制劑聯(lián)合治療的患者子女中出現(xiàn)先天性畸形的報(bào)道，包括耳、面部、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)畸變。也有早期妊娠自然流產(chǎn)的報(bào)道。

　　妊娠期、產(chǎn)褥期及圍產(chǎn)期：

　　在暴露于嗎替麥考酚酯的患者(主要是妊娠早期)中有關(guān)于自然流產(chǎn)的報(bào)告(見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

　　胃腸道：

　　結(jié)腸炎(有時(shí)由巨細(xì)胞病毒屬引起)、胰腺炎、及個(gè)別關(guān)于小腸絨毛萎縮的病例報(bào)告。

　　本品上市后的其他不良反應(yīng)同在對(duì)照的腎臟，心臟和肝臟移植研究中的不良反應(yīng)相似。

　　三、【禁忌】項(xiàng)應(yīng)包括：

　　本藥的過(guò)敏反應(yīng)已被觀察到，因此本品禁用于對(duì)于嗎替麥考酚酯、麥考酚酸或藥物中的其他成分有超敏反應(yīng)的患者。

　　本品靜脈制劑禁用于對(duì)聚山梨酯80有超敏反應(yīng)的患者。

　　孕婦用藥信息以及避孕要求參見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】。

　　本品禁用于孕婦，因其可能致突變和致畸(見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

　　本品禁用于未使用高效避孕方法的育齡期婦女(見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

　　本品禁用于哺乳期婦女(見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

　　四、【注意事項(xiàng)】項(xiàng)應(yīng)包括：

　　禁止將本品注射液通過(guò)靜脈快速注射或推注給藥。

　　淋巴瘤及其他腫瘤：

　　接受免疫抑制劑治療的患者，包括聯(lián)合用藥，接受本品作為部分免疫抑制治療，發(fā)生淋巴瘤及其它惡性腫瘤的危險(xiǎn)性增加，尤其是皮膚(見(jiàn)【不良反應(yīng)】)。危險(xiǎn)性與免疫抑制的強(qiáng)度和療程有關(guān)，而與特定的免疫抑制劑無(wú)關(guān)。

　　由于患者發(fā)生皮膚癌的危險(xiǎn)性增加，應(yīng)通過(guò)穿防護(hù)衣或含高防護(hù)因子的防曬霜減少暴露于陽(yáng)光和紫外線下。

　　感染

　　免疫系統(tǒng)的過(guò)度抑制可增加對(duì)感染的易感性，包括機(jī)會(huì)感染，致死感染和敗血癥。這種感染包括潛伏病毒的再激活，如乙肝或丙肝病毒的再激活，或多瘤病毒引起的感染。已有使用免疫抑制劑治療的肝炎病毒攜帶者因乙肝或丙肝病毒再激活引發(fā)肝炎的病例報(bào)道。

　　使用本品治療的患者中，有發(fā)生與JC病毒相關(guān)的進(jìn)行性多病灶腦病(PML)病例中報(bào)道，且部分病例為致死性病例，PML通常表現(xiàn)為輕偏癱、冷淡、意識(shí)模糊、認(rèn)知障礙和共濟(jì)失調(diào)。報(bào)告的病例一般具有PML的危險(xiǎn)因素，包括免疫抑制劑療法和免疫功能缺損。對(duì)于免疫抑制患者，醫(yī)生應(yīng)考慮對(duì)報(bào)告有神經(jīng)癥狀的患者采取PML鑒別診斷，還應(yīng)請(qǐng)神經(jīng)病學(xué)家給予專科意見(jiàn)。

　　在腎移植后使用本品治療的患者中有BK病毒相關(guān)性腎病的報(bào)道，這種感染可能造成嚴(yán)重的后果，有時(shí)候可能導(dǎo)致腎移植失敗。對(duì)病人進(jìn)行監(jiān)測(cè)有助于發(fā)現(xiàn)其罹患BK病毒相關(guān)性腎病的風(fēng)險(xiǎn)。有確診BK病毒相關(guān)性腎病跡象的患者應(yīng)考慮降低其免疫抑制劑的用量。

　　血液及免疫系統(tǒng)：

　　在每日接受3g本品治療的腎移植受者、心臟移植受者、和肝移植受者中，分別有2.0%、2.8%、3.6%患者出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥﹝中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(ANC)<0.5×103/mL﹞?；颊咴诮邮鼙酒分委煹牡谝粋€(gè)月內(nèi)，應(yīng)每周完成一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢驗(yàn);在治療的第二個(gè)月和第三個(gè)月內(nèi)，應(yīng)每月完成兩次檢驗(yàn);然后至一年時(shí)，應(yīng)每月完成一次檢驗(yàn)。應(yīng)特別監(jiān)測(cè)中性粒細(xì)胞減少癥的出現(xiàn)情況(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】：實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn))。中性粒細(xì)胞減少癥的出現(xiàn)可能與本品有關(guān)，也可能與合用藥物、病毒感染或綜合原因等有關(guān)。如果出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥(ANC <1.3×103/mL)，應(yīng)中斷本品給藥，或降低劑量并密切觀察。觀察到預(yù)防腎移植、心臟移植、或肝移植排異反應(yīng)患者最常出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥的時(shí)間是移植后31—180天。

　　在接受本品聯(lián)合其他免疫抑制劑治療的患者中，有報(bào)道發(fā)生單純紅細(xì)胞再生障礙PRCA。本品導(dǎo)致PRCA的機(jī)理尚不清楚;其他免疫抑制劑作為聯(lián)合應(yīng)用藥物在免疫抑制治療中引起PRCA的相關(guān)作用也尚不清楚。在一些病例中，隨著本品劑量的減小或中止，發(fā)現(xiàn)PRCA是可逆的。然而，對(duì)于移植受者，降低免疫抑制作用可能使移植物遭受排斥風(fēng)險(xiǎn)增大。

　　應(yīng)告知接受本品治療的患者，在出現(xiàn)任何感染癥狀、意外瘀腫、出血或其他骨髓抑制表征時(shí)應(yīng)立即匯報(bào)。

　　患者應(yīng)被告知在本品治療中進(jìn)行疫苗接種可能效果欠佳。而且應(yīng)當(dāng)避免使用減毒活疫苗(見(jiàn)【藥物相互作用】)。流感疫苗接種是有益的。流感疫苗接種時(shí)，處方者應(yīng)當(dāng)參考國(guó)家指南。

　　消化系統(tǒng)

　　本品同消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率增高有關(guān)，包括罕見(jiàn)的胃腸道潰瘍、出血、穿孔，所以本品應(yīng)慎用于有活動(dòng)性消化系統(tǒng)疾病的患者。

　　理論上講，因?yàn)楸酒肥谴吸S嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑，應(yīng)避免用于罕見(jiàn)的次黃嘌呤—鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)遺傳缺陷的患者，如萊—尼綜合征和Kelley-Seegmiller綜合征。

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　　相互作用

　　含有本品的聯(lián)合免疫抑制方案轉(zhuǎn)換時(shí)需謹(jǐn)慎，因?yàn)椴糠炙幬锟梢杂绊慚PA肝腸循環(huán)，例如將環(huán)孢素轉(zhuǎn)換為西羅莫司或貝拉西普，則可以避免干擾MPA的肝腸循環(huán);或者反之，則可能導(dǎo)致MPA暴露的變化。其他可以干擾MPA肝腸循環(huán)的藥物，例如消膽胺，抗生素，由于其可能會(huì)降低本品的血漿水平和有效性，也應(yīng)慎用(見(jiàn)【藥物相互作用】)。

　　不推薦本品和硫唑嘌呤聯(lián)合使用，因?yàn)閮烧叨伎赡芤鸸撬枰种?，?lián)合給藥沒(méi)有進(jìn)行臨床研究。

　　特殊人群用藥

　　嚴(yán)重慢性腎功能損傷的腎移植受者應(yīng)避免使用大于1g bid的劑量，且需嚴(yán)密觀察。

　　出現(xiàn)移植物功能延遲的患者中并不需要進(jìn)行劑量調(diào)整，但患者應(yīng)被密切監(jiān)測(cè)。沒(méi)有嚴(yán)重腎功能衰竭的心臟或者肝臟移植受者數(shù)據(jù)。

　　與年輕人相比，老年患者發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更高，例如某些感染(包括巨細(xì)胞病毒組織侵襲性疾病)，和可能的胃腸道出血和肺水腫(見(jiàn)【不良反應(yīng)】)。

　　本品禁用于孕婦和哺乳期婦女(見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

　　患者信息

　　· 為患者出示完整給藥說(shuō)明，同時(shí)告知患者淋巴增生性疾病和某些其他惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。

　　· 告知患者，在接受本品治療期間，需要患者反復(fù)接受實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)。

　　· 告知育齡婦女，當(dāng)在懷孕期間使用本品時(shí)，可能在前3個(gè)月內(nèi)增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，還增加出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)，他們必須采取有效避孕措施。

　　· 與育齡女性患者商討懷孕計(jì)劃。

　　¨ 在開(kāi)始接受本品前4周內(nèi)，育齡婦女必須采取高效避孕措施(同時(shí)采取兩種措施)，當(dāng)本品停止治療后6周內(nèi)，還必須繼續(xù)采取避孕措施(見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

　　¨ 計(jì)劃懷孕患者不應(yīng)接受本品治療，除非采用其他免疫抑制劑不能成功治療。

　　實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)

　　在治療的第一個(gè)月，應(yīng)每周完成一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，在治療的第二個(gè)月和第三個(gè)月內(nèi)，應(yīng)每月完成兩次檢驗(yàn)，然后至一年時(shí)每月完成一次檢驗(yàn)。

　　五、【孕婦及哺乳期婦女用藥】項(xiàng)應(yīng)包括：

　　致畸效應(yīng)：妊娠分類D(FDA分類)

　　動(dòng)物研究表明本品具有生殖毒性。在動(dòng)物生殖毒理學(xué)研究中，當(dāng)無(wú)母體毒性情況下，胎兒吸收和畸形的發(fā)生率升高。根據(jù)體表面積轉(zhuǎn)換，雌性大鼠和雌性兔子接受的本品劑量相當(dāng)于腎移植和心臟移植受者所接受人用劑量的0.02—0.9倍。在大鼠子代中發(fā)生的畸形包括無(wú)眼、無(wú)下頜和腦積水。在兔子子代中發(fā)生的畸形包括心臟異位、腎臟異位、膈疝和臍疝。

　　本品禁止用于孕婦和未使用高效避孕方法的育齡期婦女(見(jiàn)【禁忌】)。

　　具有生育能力的患者在開(kāi)始使用本品治療前，必須充分知悉本品會(huì)增加流產(chǎn)和先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)，必須向醫(yī)生咨詢關(guān)于避孕和懷孕的建議。

　　具有生育能力的女性患者在開(kāi)始使用本品治療之前，必須有兩次血清或尿液妊娠試驗(yàn)檢測(cè)陰性結(jié)果，且靈敏度至少為25mlU/mL;第二次檢測(cè)應(yīng)在首次檢測(cè)后8—10天，且于即將開(kāi)始使用本品治療之前進(jìn)行?；颊咴谝院蟮某Ｒ?guī)隨訪過(guò)程中，應(yīng)重復(fù)進(jìn)行妊娠試驗(yàn)檢測(cè)。醫(yī)生應(yīng)就所有妊娠試驗(yàn)結(jié)果與患者進(jìn)行討論。患者應(yīng)充分知悉，懷孕后需立即咨詢醫(yī)生。

　　由于本品具有致突變和致畸的可能性，建議有生育能力的女性患者在開(kāi)始使用本品治療之前，治療期間及治療終止后6周內(nèi)，應(yīng)同時(shí)采用兩種可靠的避孕措施，至少包含一種高效方法，或是選擇禁欲作為避孕措施。這也包括有不育癥病史的患者，已行子宮切除術(shù)的患者無(wú)需避孕。建議性活躍的男性患者在治療期間及治療終止后至少90天內(nèi)使用避孕套進(jìn)行避孕。避孕套既適用于具有生殖能力的男性患者，也適用于輸精管結(jié)扎術(shù)后的男性患者，因?yàn)檩斁芙Y(jié)扎術(shù)后的男性患者也可能存在致孕的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。此外，建議男性患者的女性伴侶在其治療期間及最后一劑本品給藥后至少90天內(nèi)采取高效的避孕方法。

　　上市后已經(jīng)報(bào)道了妊娠期內(nèi)接受嗎替麥考酚酯和其他免疫抑制劑聯(lián)合治療的患者的子女中，出現(xiàn)先天性畸形，包括多發(fā)畸形的情況。

　　最常報(bào)道的畸形相關(guān)的不良事件，如下所述：

　　• 面部畸形(例如唇裂、上腭裂、小頜畸形和眼距增寬)

　　• 耳部異常(例如外耳/中耳發(fā)育異?；蛉比?和眼部異常(例如眼組織缺損、小眼癥)

　　• 手指畸形(例如多指畸形、并指、短指)

　　• 心臟畸形(例如房間隔缺損、室間隔缺損)

　　• 食管畸形(例如食管閉鎖)

　　• 神經(jīng)系統(tǒng)畸形(例如脊柱裂)

　　根據(jù)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道，在使用嗎替麥考酚酯治療的妊娠患者中，活產(chǎn)胎兒畸形率為23%—27%;而在總?cè)巳褐校町a(chǎn)胎兒畸形率為2%;在使用其他免疫抑制劑治療的實(shí)體器官移植受者中，活產(chǎn)胎兒畸形率約為4%—5%。

　　在暴露于嗎替麥考酚酯的患者(主要是妊娠早期)中有關(guān)于自然流產(chǎn)事件的報(bào)道(見(jiàn)上市后經(jīng)驗(yàn))。

　　根據(jù)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道，在使用嗎替麥考酚酯治療的妊娠患者中，自然流產(chǎn)的報(bào)告率為45%—49%;而在使用其他免疫抑制劑治療的實(shí)體器官移植受者中，自然流產(chǎn)的報(bào)告率為12%—33%。

　　哺乳

　　對(duì)大鼠的研究發(fā)現(xiàn)本藥可從乳汁中分泌。但尚不知在人類中是否會(huì)分泌到母乳中。由于本品可能會(huì)導(dǎo)致哺乳期嬰兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，所以本品禁用于哺乳期婦女(見(jiàn)【禁忌】)。

　　六、【兒童用藥】項(xiàng)應(yīng)包括：

　　根據(jù)腎臟移植后兒童的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性數(shù)據(jù)，推薦劑量是本品口服600 mg/m2 bid(最大至1 g bid)。

　　在接受心臟或肝臟同種異體移植的兒童患者的安全性和有效性尚未確定。

　　七、【老年用藥】項(xiàng)應(yīng)包括：

　　本品的臨床試驗(yàn)中未包括足夠的65歲或以上的老年人，不能確定老年人的效果是否與年輕人不同。其他報(bào)道的臨床經(jīng)驗(yàn)也沒(méi)有確定老年人和年輕人的效果差異。總體原則，老年人的劑量選擇要慎重，因?yàn)楦嗬夏耆说哪I臟、心臟和肝臟功能下降，并且多合并應(yīng)用其他藥物。與年輕人相比，老年人的不良反應(yīng)可能更多見(jiàn)。

　　八、【藥物相互作用】項(xiàng)應(yīng)包括：

　　阿昔洛韋：同時(shí)服用本品和阿昔洛韋，酚化葡萄糖醛麥考酚酸(MPAG)和阿昔洛韋的血漿濃度均較單獨(dú)用藥時(shí)有所升高。由于腎功能不全時(shí)，MPAG血漿濃度升高，阿昔洛韋濃度也升高，所以兩種藥物競(jìng)爭(zhēng)從腎小管分泌的潛在性的存在，使兩種藥物的血漿濃度可能進(jìn)一步升高。

　　抗酸藥和質(zhì)子泵抑制劑(PPI)：同時(shí)服用本品和抗酸藥(如氫氧化鎂和氫氧化鋁)或質(zhì)子泵抑制劑(包括蘭索拉唑和泮托拉唑)時(shí)，可以觀察到MPA暴露量降低。但對(duì)比同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制劑的患者和未同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制劑的患者，其移植排斥率或移植物丟失率無(wú)顯著差異?；谶@些數(shù)據(jù)，可將這一結(jié)果外推至所有抗酸藥，因?yàn)樵谕瑫r(shí)服用本品和氫氧化鎂或氫氧化鋁時(shí)，MPA暴露量的降低比同時(shí)服用本品和PPI時(shí)幅度小。

　　消膽胺：正常健康受試者，預(yù)先服用消膽胺4天，4g，tid，單劑給藥本品1.5g，MPA的AUC下降約40%。本品與影響肝腸循環(huán)的藥物合用時(shí)需慎重。

　　環(huán)孢菌素A：環(huán)孢菌素A(CsA)的藥代動(dòng)力學(xué)不受本品的影響。但在腎移植受者中，與聯(lián)合使用西羅莫司或貝拉西普，類似劑量本品的患者相比，合并使用本品和環(huán)孢菌素A，因?yàn)榄h(huán)孢素A干擾MPA的肝腸循環(huán)，可將MPA降低30%—50%。

　　替米沙坦：與替米沙坦聯(lián)用，可使MPA的濃度降低大約30%。替米沙坦可以改變MPA的消除，是通過(guò)提高PPAR通表達(dá)(過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體γ)，然后導(dǎo)致UGT1A9表達(dá)和活性的增加。將給予本品聯(lián)用替米沙坦及不聯(lián)用替米沙坦患者的移植排斥的發(fā)生率、移植失敗的發(fā)生率或者不良反應(yīng)進(jìn)行對(duì)比，沒(méi)有觀察到藥代動(dòng)力學(xué)藥物相互作用(DDI)的臨床結(jié)果。

　　更昔洛韋：根據(jù)推薦劑量的單劑口服嗎替麥考酚酯和靜注更昔洛韋的研究結(jié)果，和已知腎損傷對(duì)本品與更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)的影響，預(yù)計(jì)這些試劑的聯(lián)合給藥(競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌的機(jī)制)將導(dǎo)致MPAG和更昔洛韋濃度的增加。預(yù)計(jì)MPA藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有實(shí)質(zhì)性改變，也無(wú)需調(diào)整本品的劑量。在腎損傷的患者當(dāng)中，本品與更昔洛韋或者它的前藥，如纈更昔洛韋聯(lián)合給藥時(shí)，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行仔細(xì)監(jiān)視。

　　口服避孕藥：口服避孕藥的藥代動(dòng)力學(xué)不受同服本品的影響。18例銀屑病的婦女超過(guò)3個(gè)月經(jīng)周期的研究表明，本品(1g，bid)與含有乙炔雌醇(0.02mg—0.04mg)和左炔諾孕酮(0.05mg—0.20mg)，去氧孕烯(0.15mg)或孕二烯酮(0.05mg—0.10mg)的結(jié)合型口服避孕藥聯(lián)合給藥，血清黃體酮、LH和FSH水平無(wú)顯著影響，提示本品對(duì)口服避孕藥的卵巢抑制功能可能無(wú)影響。

　　利福平：經(jīng)過(guò)劑量校正以后，在單心肺移植的患者合并利福平給藥時(shí)觀察到MPA的暴露(AUC0—12h)下降了70%。因此建議在合并使用此藥的時(shí)候，對(duì)MPA的暴露水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并相應(yīng)地調(diào)整本品的劑量，以維持臨床療效。

　　他克莫司：在接受肝臟移植的患者中，合并使用他克莫司和本品對(duì)MPA的AUC或Cmax沒(méi)有影響。最近在腎移植受者中進(jìn)行的一項(xiàng)研究也觀察到了類似結(jié)果。

　　在腎移植受者中發(fā)現(xiàn)，本品不會(huì)改變他克莫司的濃度。

　　但是在肝臟移植受者中，給予他克莫司服用者多劑本品(1.5g，一天兩次)后，他克莫司的AUC大約增加20%。

　　小腸內(nèi)清除產(chǎn)β-葡萄糖醛酸酶細(xì)菌的抗生素(如：氨基糖苷、頭孢菌素、氟喹諾酮和青霉素類)可能會(huì)干擾MPAG/MPA腸肝循環(huán)，進(jìn)一步導(dǎo)致MPA全身暴露減少。

　　有關(guān)下述抗生素的可用信息：

　　環(huán)丙沙星或阿莫西林克拉維酸：據(jù)報(bào)道，腎臟移植受者口服環(huán)丙沙星或阿莫西林克拉維酸后，MPA初始劑量濃度(谷值)在服藥當(dāng)天隨即降低54%。持續(xù)服用抗生素，這一作用有減弱的趨勢(shì)，停藥后該作用消失。初始劑量水平的改變可能并不能準(zhǔn)確反映MPA的全身暴露量，因此尚不清楚這些觀察結(jié)果的臨床相關(guān)性。

　　諾氟沙星和甲硝唑：?jiǎn)未谓o予本品后，聯(lián)合使用諾氟沙星和甲硝唑?qū)е翸PA的AUC0—48降低30%。將本品與其中任何一種抗生素單獨(dú)聯(lián)合使用不會(huì)對(duì)MPA全身暴露產(chǎn)生影響。

　　甲氧芐啶/磺胺甲基異噁唑：聯(lián)合使用甲氧芐啶/磺胺甲基異噁唑時(shí)，對(duì)MPA(AUC，Cmax)的全身暴露量無(wú)影響。

　　其它相互作用：本品與丙磺舒合用，在猴子試驗(yàn)中可使血漿MPAG AUC升高3倍。因此，其他已知從腎小管分泌的藥物都可能與MPAG競(jìng)爭(zhēng)，因此可使MPAG和其他通過(guò)腎小管分泌的藥物血漿濃度升高。

　　在成人和兒童患者中，合并使用司維拉姆和本品可以使MPA的Cmax和AUC0—12分別降低30%和25%。這些數(shù)據(jù)表明，應(yīng)在服用本品后2小時(shí)應(yīng)用司維拉姆和其他鈣游離磷酸鹽結(jié)合劑，從而將其對(duì)MAP吸收的影響降至最低。

　　活疫苗：免疫反應(yīng)損傷的患者不應(yīng)當(dāng)使用活疫苗。對(duì)其他疫苗的抗體反應(yīng)也可能會(huì)減少。

　　九、【藥物過(guò)量】項(xiàng)應(yīng)包括：

　　臨床試驗(yàn)及上市后經(jīng)驗(yàn)中已有嗎替麥考酚酸酯過(guò)量的報(bào)告。其中許多病例沒(méi)有不良事件。在報(bào)告了不良事件的藥物過(guò)量病例中，不良事件屬于藥物已知的安全性范圍特征。

　　估計(jì)嗎替麥考酚酸酯過(guò)量可能會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的過(guò)度抑制，增加感染和骨髓抑制的易感性(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)。如果出現(xiàn)中性粒細(xì)胞降低，請(qǐng)停用本品或減少劑量(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)。

　　血液透析不能清除MPA。但是，如果MPAG血漿濃度較高(大于100μg/ml)，則可以清除少量MPAG。另外，通過(guò)增加藥物的分泌，MPA可被膽酸結(jié)合劑消除，如消膽胺。

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